我院沈慧、龚开政教授在国际心血管顶刊发表研究论文

7月28日，心血管内科沈慧、龚开政教授团队在国际心血管顶刊《European Heart Journal》(IF=45.3)发表题为“AMPK/USP10 loop activation of ACE2: implications for pulmonary hypertension”的研究论文。

本研究首次揭示AMPK/USP10正反馈环路对ACE2去泛素化的双向调控机制，并证实靶向该通路（如利拉鲁肽）可有效维持血管稳态，为肺动脉高压的临床防治开辟了全新的药理学策略。

研究团队首先通过组学及肺动脉高压样本检测发现ACE2在PAH发病时存在过度降解，锁定了去泛素化酶USP10能直接靶向ACE2的Lys-788位点，抑制其K48泛素化降解。更关键的是，研究者发现AMPK与USP10存在精妙的正反馈环路参与调控ACE2稳态表达。缺氧状态下该环路受损，通过二甲双胍或利拉怒鲁肽激活AMPK来启动该正反馈环可有效对抗低氧诱导的ACE2表达下调，改善肺血管重塑和肺动脉高压进程。

利用转基因动物技术，团队构建了内皮特异性USP10过表达（EC-USP10-Tg）及ACE2-K788R点突变小鼠，在体证实了上调USP10或过表达ACE2-K788突变体都可显著改善SuHx诱导的肺血管、右心重构及肺动脉高压发生发展。

尤其值得一提的是，临床转化上，研究团队证实：GLP-1受体激动剂利拉鲁肽能通过激活AMPK/USP10-ACE2轴来恢复ACE2表达并逆转PH表型。进一步的单细胞测序揭示其作用环节：利拉鲁肽通过修复内皮中AMPK/USP10轴功能，有效阻断了内皮-平滑肌细胞间的恶性通讯，从而显著抑制平滑肌细胞的增殖与纤维化。

我院心血管内科沈慧、龚开政教授，美国加州大学圣地亚哥分校John Y-J Shyy教授和美国佛罗里达大学Jason X-J Yuan教授为论文共同通讯作者。我院心血管内科陈子旋博士生、葛德东博士和李欣欣博士生为共同第一作者。